엔허투와 DESTINY-Breast032차 이상의 전이성 HER2 양성 유방암 표준치료 자리매김

카지노 : [끝까지HIT 5호] 한국다이이찌산쿄와 한국아스트라제네카가 공동 개발한 ADC(Antibody Drug Conjugate, 항체 약물 접합체) 항암제 엔허투(성분 트라스투주맙데룩스테칸)가 연이어 고무적인 임상 결과를 발표하며, 2차 표준 치료 옵션으로 한 걸음씩 다가가고 있다.

investing : 유방암은 유방의 유관과 유엽에서 발생하는 암으로, 적절한 치료가 이뤄지지 않을경우 혈류와 림프관을 따라 전신으로 전이해 심각한 결과를 초래할 수 있는 질환이다. 이 질환은 호르몬 수용체 양성 여부와HER2 양성 여부에 따라 치료 지침을 결정하게 되는데, HER2 양성 유방암은 전체 유방암 환자의 약 20~25%를 차지한다.

현재 HER2 유방암의 1차 치료로는 퍼투주맙(퍼제타), 트라스투주맙(허셉틴, 삼페넷), 도세탁셀(탁소텔, 디탁셀) 등 세 가지 약제 병용요법이 권장되고 있으며, 2차치료로는 트라스투주맙엠탄신(캐싸일라)의 사용이 선호된다. 이 외에 라파티닙(타이티닙)과 카페시타빈(젤로다) 병용요법이진행될 수 있다.

엔허투는 식품의약품안전처로부터 HER2(인간상피성장인자 수용체 2형, Human Epidermal Growth Factor Receptor2) 양성 유방암 2차 치료제로 허가된 상태다. 작년 9월 DESTINY-Breast01 임상연구를 바탕으로 △이전에 두 개 이상의 항HER2 기반의 요법을 투여받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암에대한 허가를 받았으며, 곧이어 작년 12월DESTINY-Breast03 임상시험을 근거로△이전에 한 가지 이상의 항 HER2 기반의요법을 투여받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자의 치료로 적응증을 확대했다.

미국과 유럽에서는 HER2 양성 전이성유방암에 대해 2차 치료제로, 일본은 3차치료제로 허가돼 사용되고 있다.

엔허투의 작용기전

항체 약물 접합체는 암세포 표면의 특정표적 항원에 결합하는 항체(Antibody)와세포사멸 기능을 갖는 약물(Payload)을 링커(Linker)로 연결해 만들어진다.세포독성항암제를 암 병변에 집중시킬 수 있어서 정상조직의 피해는 최소화하고,항암효과는 극대화할 수 있다는 점에서 기존의 세포독성항암제와 차별화된다고 할수 있다.

엔허투는 HER2를 과발현하는 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료 효과를 높이고 부작용을 최소화한 치료제다.현재 HER2 양성 전이성 유방암의 치료에서 빈번하게 사용되는 세포독성항암제인탁산(taxane) 계열의 항암제와는 다른 새로운 기전의 화학독성약물인 국소이성질화효소 Ⅰ 저해제(Topoisomerase Ⅰ inhibitor)를 사용한다.

또한 기존 항체약물접합체가 2~4의 DAR(약물항체 비율, Drug Antibody Ratio)을 갖는데 비해 엔허투는 DAR이 8을 유지한다. 항체당 작용할 수 있는 화학독성약물 수가 기존 약물 보다 많아 높은 항암효과를 보인다.

아울러 GGFG tetrapeptide 기반의 친수성 링커를 통해 ADC의 소수성을 감소시켜혈장 내 안정성을 확보한다. 이는 곧 3주 동안 안정적으로 항암효과를 지속시킬 수 있는 원동력이 된다.

엔허투는 표적 항원인 HER2 단백질에결합한 후 세포 내로 유입되는데, 암세포의리소좀(lysosome) 내부에 특이적으로 많이존재하는 Cathepsin B 효소에 의해 링커가 절단돼 세포질로 화학독성약물을 방출한다. 방출된 약물은 세포 분열과 성장을 억제해 암세포를 사멸시킨 후 높은 투과성에 의해 HER2의 발현이 낮거나 HER2 발현이 없는 인접한 종양 세포의 사멸까지 유도(By-stander antitumor effect)할 수 있다는 장점이 있다.

DESTINY-Breast03 임상연구
캐싸일라 대비 PFS 4배,사망 위험 72% 감소

엔허투의 DESTINY-Breast03 임상은이전에 트라스투주맙과 탁산 계열 항암요법으로 치료받은 절제가 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자에서 캐싸일라(트라스투주맙엠탄신(T-DM1))과 직접비교한(Head to head) 3상 연구다. 데이터확정(Data cut-off) 시점은 2021년 5월 21일이다.

임상시험에 총 524명의 환자가 참여했으며, 1차 평가변수로 독립적 중앙 맹검 평가(BICR, Blind Independent CommitteeReviewer)에 의한 무진행 생존기간(PFS,Progression-Free Survival)을, 주요 2차평가 변수로 전체 생존기간(OS, OverallSurvival)을 설정했다.

BICR은 제 3자에 의한 임상 데이터 평가를 의미한다. 임상시험과 관련 없는 임상의들에게 별도의 임상 정보 없이, 데이터만을가지고 평가를 진행하는 것이다. 이를 통해약물의 치료 효과를 평가하는 데 있어 발생할 수 있는 비뚤림(bias)을 최소화한 객
관적 데이터를 낼 수 있다.

다이이찌산쿄 측은 현재까지 주요 학회를 통해 총 4번의 중간 분석 결과를 발표했다.

유럽종양학회 (ESMO, 2021년)

DESTINY-Breast03 임상시험이 발표되기 전까지 전이성 HER2 양성 유방암에서2차 표준치료제로 로슈의 캐싸일라가 사용돼왔다. 캐싸일라는 EMILIA 3상 임상시험을 통해서 카페시타빈(Capecitabine)과 라파티닙(Lapatinib)군 대비 전체생존율과무진행생존율을 향상시키는 효과를 입증해 고형암에서는 처음으로 승인받은 ADC가 됐다.

2021년 ESMO에서 진행된 DESTINYBreast03중간분석 결과 발표에서 엔허투군은 mPFS(중앙무진행생존기간)에 도달하지 못해 1차 평가지수에 대한 분석은 이뤄지지 못했다.

다만, 2차 평가지표인 연구자 평가 PFS에 있어서는 엔허투 투여군이 25.1개월(95% 신뢰구간(CI), 22.1~NE), 캐싸일라투여군이 7.2개월(95% CI, 6.8~8.3)로 유의미한 개선을 입증했다(HR(위험비, HazardRatio)=0.26, 95% CI, 0.20~0.35). 이는 대조군 대비 74%의 질병 진행 또는 사망위험을감소시킨 것을 의미한다.

엔허투의 12개월 시점 생존율은 94.1%(95% CI, 90.3~96.4), 캐싸일라는 85.9%(95% CI, 80.9~89.7)로 나타났지만, 데이터확정 시점에는 두 군의 차이를 확인할 수있는 지점에 도달하지 못했다(HR=0.55;95% CI, 0.36~0.86).엔허투의 객관적 반응률(ORR)은 79.7%(95% CI, 74.3~84.4)로, 그 중에서도 완전반응(CR, complete response)을 보인 환자의 비율은 16.1%였다.

한편 캐싸일라는34.2%(95% CI, 28.5~40.3)의 ORR을 보였고, 그 중 CR을 보인 환자 비율은 8.7%였다.즉, 엔허투를 투여한 약 80% 환자에게서종양의 감소가 나타났고, 6명 중에 1명은완전한 암병변의 소실을 보였다는 뜻이다.

이 연구결과를 기반으로 회사는 작년 5월 미국 FDA로부터 2차 이상의 HER2 양
성 유방암에 대한 사용승인을 받았다.

샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS,2021년)

2021년 SABCS 학회에서는 뇌전이(BM,Brain Metastases) 환자에 대한 후속 데이터 발표가 있었다.유방암은 폐암처럼 뇌전이가 흔하게 발생한다. HER2 양성 유방암 환자의 20~30%에서 뇌전이가 발생하는 것으로 나타났으며, 이 경우 항암제가 잘 반응하지 않는 등급격히 상태가 악화돼 환자 사망률이 높아진다.